낫 모양 적혈구 증후군 (겸상 적혈구 증후군) 원인과 예방

겸은 낫 겸(鎌)자로 겸상 적혈구 증후군, 겸성 적혈구 증후군, 겸형 적혈구 증후군, 낫모양 적혈구 증후군 등 이름이 많다. 

 원인

헤모글로빈 단백질을 구성하는 글루탐산(GAA)이 발린(GUA)으로 변환되어 정상 헤모글로빈과 달라져 헤모글로빈의 변형이 발생한다. 산소 농도가 일정 이하로 떨어지면 발생하는데, 주로 고산 지대에서 증상이 일어난다. 하지만 이 병의 보인자는 주로 저지대에서 생활하므로 실제 몸 안에서 혈구가 찌그러진 형태로 존재하지는 않는다. 고산 지대에는 말라리아가 없고 이 증상은 말라리아에 적응력을 준다. 즉 저지대에서 평생 살라는 소리.

간단히 설명하자면 베타 글로빈의 여섯번째 아미노산인 글루탐산(ßGlu6)이 소수성 아미노산인 발린으로 바뀐 돌연변이 유전자가 만들어낸 변형 헤모글로빈 분자(HbS, Hemoglobin beta Sickle cell anemia)는, 산소가 결합하지 않은 상태에서 표면에 노출되면서 다른 베타 글로빈 분자의 페닐알라닌(ßPhe85) 및 류신(ßLeu88)과 소수성 결합을 할 수 있게 된다. 이로 인해 산소를 잃어버린 헤모글로빈 분자가 차례차례 결합하여 일렬로 이어진 일종의 고분자 필라멘트를 만들게 되고, 이것이 적혈구를 구조적으로 변형시켜 결과적으로는 적혈구가 낫 모양이 되는 것이다.

염색체 열성 질환으로, 변이된 유전자가 두쌍일 때 증상이 발병하게 된다. 변이된 유전자를 한쌍만 타고 났을 땐 겸상 적혈구 체질(sickle cell trait)이라고 하며, 이에 따른 증상은 아래에 서술하기로 한다.

변이된 헤모글로빈(HbS)은 전기영동(electrophoresis)으로 정상적인 헤모글로빈과 구분할 수 있다. 변이된 헤모글로빈(HbS)은 특히 산소 공급이 제한적인 경우에 중합(polymerize)하여 적혈구를 낫 모양으로 변형시키게 된다. 주로 산성혈증(acidosis), 저산소증(hypoxia), 온도의 변화, 탈수증(dehydration) 및 감염(infection)에 의해 체내 산소가 줄어들 경우, 중합이 일어나게 된다. 이렇게 낫 모양으로 변형된 적혈구는 산소 운반 능력이 저하되며, 

체내에서 불량 혈구로 인식되어 파괴당한다. 이때 혈구가 파괴되는 장소인 비장(spleen)에 혈구가 잔뜩 모여 비정상적으로 부풀어 오르며, 결과적으로 만성 빈혈이나 간 기능 저하, 황달, 장기 기능 저하 등 주로 혈액과 관련된 질병을 유발한다. 또한 낫모양의 적혈구는 체내 작은 혈관에 폐색을 일으켜 허혈(ischemia)이 발병하기도 한다. 거기다가 유전병이라 부모 중 겸상 적혈구 증후군 환자가 있다면 자식도 겸상 적혈구를 가질 확률이 생긴다.

전체적으로, 겸상 적혈구 증후군 환자의 생존률은 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis)의 빈도에 따라 결정된다. 일년에 3번 이상 혈관막힘위기를 겪는 환자의 기대 수명은 약 35세이며, 위기가 이보다 적다면 50세 이상까지 생존하기도 한다.

유전방식은 상염색체 중간 유전의 양상을 보인다. 양쪽 모두에 겸상적혈구 유전자가 있는 경우(열성 순종, ss) 치명적인 증세를 보이게 된다. 하지만 하나에만 겸상적혈구 유전자가 있는 이형접합자의 경우(Ss) 저산소 환경에서 낫모양 적혈구와 정상적인 원반형 적혈구가 공존한다. 즉 분자 수준에서 공동우성이다. 말라리아에 대한 내성을 갖는다.

겸상 적혈구가 말라리아에 강한 이유는 겸상적혈구에 학질균(말라리아균)이 기생할 수가 없기 때문이다. 말라리아는 먼저 간으로 들어간 후, 적혈구에 기생해 적혈구를 터뜨리면서 증식하는데, 겸상적혈구는 말라리아가 제대로 기생해 터뜨리기도 전에 자기가 먼저 터져버려서 말라리아가 잘 증식하지 못하기 때문.

그런데 겸상 적혈구면 사람들이 산소부족으로 금방 죽어서 유전자가 소멸하지 않겠냐는 의문이 들 수 있는데, 겸상 적혈구 유전자는 우열관계가 불명확하다. 즉, 겸상 적혈구 유전자만 있는 순종이라면 산소부족으로 금방 죽어버리지만, 겸상 적혈구 유전자랑 정상 적혈구 유전자가 같이 있는 잡종이라면 정상이랑 겸상 둘 다 나오기 때문에 아이를 낳고 기를 수 있을 만큼은 버틸 수 있다. 따라서 말라리아에서 살아남은 사람들이 계속 아이를 낳아서 겸상 적혈구 유전자가 계속 퍼지는 것. 기사

말라리아도 아프리카에서 유래했으며, 치사율이 매우 높은 질병인 것을 감안한다면 겸상 적혈구는 말라리아를 막기 위해 인간이 진화한 형태로 보인다. 즉 환경에 적합한 자만이 살아남는 것. 일반적인 상황에서는 생존에 부적합하나 말라리아에 의해 정상보다 생존확률이 더 높아져 현재에 이르게 된 것이다.

겸상 적혈구 체질의 경우, 유일하게 보일 수 있는 증상은 등장뇨(isosthenuria)로, 콩팥에서 소변의 농축 능력의 저하가 보이게 된다.

인종 중 흑인에게 주로 발병하는 유전병이다. 주로 아프리카와 중앙아메리카 지역에 이 유전병의 환자들이 많으며, 겸상 적혈구를 가진 자가 해안가 쪽에 많다는 데에서 '아프리카에서 건너온 이주민들에 의해 유전되었다'라는 설이 있다. 유전병 증세를 보이는 사람뿐만 아니라 유전자를 가지지만 별다른 증세를 보이지 않는 사람들을 합하면 이 사람들의 겸형 적혈구 유전자 보유 비율은 30%에 달한다는 이야기가 있을 정도로 상당히 높은 편이다. 

실제로 나이지리아, 카메룬, 콩고 공화국, 가봉, 니제르 인구의 20%~30%는 이 유전병이 있는 것으로 조사되었고, 이 중에서도 특히 나이지리아에서 매년 이 유전병을 가진 신생아 수가 많은 것으로 조사되었다. 겸형 적혈구는 말라리아에 강한 내성을 띄기 때문에 말라리아가 창궐한 지역에서 생존을 위한 돌연변이일 수도 있다. 단, 다른 지역에서 이 유전자를 보유한 사람은 무시할 수 있을 정도로 적다.

심각한 증세를 보이는 환자의 경우 적절한 조치를 안 취하면 어린 시절에 거의 사망한다. 유전병이라 치료법도 없고 예방법도 없으며, 전해질 공급과 수혈 같은 처치법으로 수명을 연장시키는 것이 현대로서는 전부이다. 2020년대 기준으로는 의학의 발달로 인해 골수이식, 유전자 치료 등으로 겸상적혈구 유전자를 아예 제거해버리는 방법도 연구 중이라고 한다.

상기한 대로 '적응에는 우열이 없다'는 자연 선택의 특징을 잘 보여주기에 대중에게 가장 잘 알려진 유전병 중 하나이다. 또한 이렇게 대중적인 이유는 미국인 환자가 많아서 연구가 많이 되었기 때문이기도 하다.

그래서 이 병에 걸린 미국인은 거의 다 흑인이며, 노예 무역 당시 넘어왔다는 것이 정설이다. 미국에서 흑인이 많이 사는 주나 흑인이 많이 다니는 학교에서 체력 테스트로 1마일 달리기를 하는데 건장한 육체를 가졌는데도 면제받는 흑인 학생들이 있다면 매우 높은 확률로 이 증후군 때문이다. 심지어 프로 스포츠 선수들도 예외가 아닌데, 선수가 선천적인 겸상적혈구 증후군 환자하면 지속적인 플레이가 어렵고, 콜로라도 덴버같이 고지대에서 경기할 경우 아예 뛰질 못하거나, 산소호흡기를 쉬는 시간마다 부착하면서 컨디션을 관리해야 한다. 

IB 생물학 시험에 심심찮게 나온다. 유전병 문제들의 반 이상의 모범 답안을 차지하고 있다.

병역판정검사에서 5급 전시근로역 처분을 받는다.

증상

중합된 헤모글로빈으로 인해 낫 모양으로 변형된 적혈구는 체내 작은 혈관의 폐색을 일으켜 여러 장기의 허혈을 발병시키게 된다. 겸상적혈구 증후군의 증상은 다음과 같다.

1. 심각한 용혈성 빈혈(hemolytic anemia)과 관련 증상.
특히 황달(jaundice)이 보이며, 담석(cholelithiasis)이 매우 자주 발병하게 된다. 빈혈 자체는 수혈을 필요로 할 정도의 심각한 증상을 보이지 않으나, 만성적인 빈혈로 인해 고박출성 심부전(high output CHF)이 발병해 사망에 이르게 된다. 또한 Parvovirus B12 감염으로 인해 골수의 혈액세포 생산(erytheropoesis)에 장애가 발생할 경우 Aplastic crises가 발병하게 되면 수혈(transfusion)을 통해 치료할 수밖에 없다.

2. 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis) 관련 증상.
뼈(bone)와 관련된 아픈 발작(painfull crises)이 나타나게 된다. 이는 혈관의 폐색으로 인해 뼈의 경색(infarction)이 발병하면서 심각한 골통이 동반되는 증상으로, 겸상 적혈구 증후군의 가장 흔한 증상이다. 주로 정강뼈(tibia), 위팔뼈(humerus) 및 대퇴골(femur)에서 골통이 보이게 되며, 이 통증이 약 2-7일간 지속되다가 완화된다.
수족증후군(hand foot syndrome) 혹은 지염(dactylitis)이라고도 불리는 증상. 손등이나 발등에 통증을 동반한 종창(swelling)이 발생하게 된다. 이는 혈관의 폐색으로 인해 장골(metacarpal) 및 발허리뼈(metatarsal)에 무혈성 괴사(avascular necrosis)가 발생하면서 나타나게 된다. 겸성 적혈구 증후군 환자에게서 가장 먼저 보이는 증상 중 하나로, 약 4-6개월 사이의 신생아에게서 이런 증상이 나타나게 된다.
급성흉부증후군(acute chest syndrome)은 반복적인 폐의 경색(infarction)으로 인해 폐렴과 비슷한 증상이 나타나게 된다. 흉통(chest pain)과 호흡곤란 및 저산소증이 동반되게 된다. 또한 폐색전증이 발생할 수 있다.
비장경색(splenic infarction)으로 인해 자가비장절제(autosplenectomy)가 발병하게 된다. 4살 이전까지는 비장종대(splenomegaly)가 보이나 이 이후엔 비장의 크기가 상당히 축소되며 석회화된 자투리만 보이게 되며, 

비장의 원래 기능을 모두 잃게 된다.
겸상 적혈구 증후군 환자에게서 비장격리증(splenic sequestraton crisis)이 발병하기도 한다. 이는 혈액이 비장으로 급작스럽게 모임으로서 심각한 비장종대와 저혈압이 동반되는 질병이다. beta 지중해 빈혈(beta-thalassemia) 

환자에게서도 보이는 심각한 합병증이다.
무혈성 괴사(avascular necrosis) - 특히 대퇴골두(femoral head) 및 어깨에 자주 발병하게 된다.
음경지속발기증(priapism)은 혈관 폐색으로 인해 발기가 30분-3시간 동안 지속되는 합병증을 의미한다. 주로 배뇨나 차가운 물에 샤워를 한 후 발기가 줄어들게 되며, 심각할 경우 hydralazine, nifedipine 및 stilbestrol 등의 약물적인 치료를 통해 증상을 완화시키게 된다. 3시간 이상 발기가 지속되는 경우는 드무나, 

이런 증상이 보이게 되면 상당히 응급적인 합병증이다.
뇌졸중(CVA)은 특히 소아기의 환자에게서 보이게 된다.
안구와 관련된 증상 - 망막(retina)의 경색, 초자체 출혈(vitreous hemorrhage) 등이 보이게 된다.
신유두괴사(renal papillary necrosis) 및 혈뇨(hematuria)가 보일 수 있다.
하지의 궤양(leg ulcer)이 나타나게 된다. 특이하게 주로 외측복사뼈(lateral malleoli)에서 발견된다.

3. 감염(infection)과 관련된 증상은, 특히 비장(spleen)의 장애로 인해 발생하는 합병증으로, 피낭성(encapsulated) 세균에 의한 감염이 반복적으로 보이게 된다.

 주로 Haemophilus influenzae, Streotococcus pneumoniae 등으로 인한 폐렴이 자주 나타나게 되며, 특징적으로 살모넬라(Salmonella)에 의한 골수염(osteomyelitis)이 보이게 된다. 감염홍반에 걸린다면, 적혈구 생성에 큰 차질이 발생하면서 골수 무형성발증(aplastic crisis)이 보이며 심각한 빈혈이 동반된다. 녹농균(pseudomonas) 및 살모넬라균에 의해 화농성 관절염이 발생할 수 있으며, 3세대 Cephalosporin이나 Aminoglycoside 계열의 항생제를 4주간 투여한다. 만일 녹농균에 의한 감염이 발견될 경우 Aminoglycoside와 다른 페니실린계 항생제를 투여한다.

진단과 검사

빈혈과 관련된 검사 결과가 나타나게 되며, 말초혈액도말검사(Peripheral blood smear)에 낫모양의 적혈구가 보이게 된다. 정확한 진단은 전기영동(electrophoresis)을 통해 내리게 된다.

치료와 예방

겸상 적혈구 증후군 환자에게 고산 지대를 피하고, 물을 자주 마셔 탈수에 의한 헤모글로빈의 중합을 예방하며, 백신을 통해 감염을 예방할 것을 권하게 된다. 겸상 적혈구 증후군의 환자에게서 발열이 의심될 경우 지체없이 항생제 등을 투여해 급히 치료를 시행하게 된다. 또한 4개월-6살까지 예방적인 페니실린 항생제를 꾸준히 복용하게 된다. 그 외 빈혈을 예방하기 위해 엽산(folic acid) 보충제를 복용하게 된다.

환자에게서 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis)와 관련된 증상이 나타날 경우, 우선 식염수(saline)을 투여하고, 환자의 체온을 따듯하게 관리하며, 산소 공급 및 모르핀 등의 진통제를 투여해 증상을 완화시키게 된다.

수산화요소(hydroxyurea)는 혈내 HbF 헤모글로빈의 수치를 증가시켜 HbS의 중합을 방해하고, 하지의 궤양을 치료하며, 혈관막힘위기의 빈도를 줄이게 되기 때문에 환자에게 꾸준히 투여하게 된다.

수혈(transfusion)은 정말로 필요하지 않는 이상 잘 시행하지 않으나 환자에게서 급성흉부증후군(acute chest syndrome), 뇌졸중(stroke) 및 음경지속발기증(priapism)이 발병할 경우 사용하게 된다.

골수 이식(bone marrow transplant)을 통해 겸상 적혈구 증후군을 치료하기도 한다.